腦瘤疫苗 - IDH-1突變膠質瘤治療新曙光

    甫刊登於nature medicine熱騰騰的一篇文章[1]，來自德國海德堡國家癌症研究中心 Michael Platten等人，運用該團隊在動物實驗研發驗證的疫苗原理[2]，針對新診斷IDH1突變的第三(21)、四級(11)膠質瘤共32名患者做的第一期臨床試驗(NOA16)。

    IDH1突變腫瘤細胞表現的抗原表位(neoepitope)能夠被第二型主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex, MHC II)專一性呈現，並且進一步誘發輔助T細胞(CD4+ T-helper cell)活化，產生抗腫瘤免疫反應。此疫苗(IDH1-vac)為腫瘤特異抗原的一小段20mer胜肽片段 - IDH1(R132H) p123-142 - 即利用上述特性，在皮下注射入罹患IDH1突變的膠質瘤患者後，誘發輔助T細胞的免疫反應，進而擴張免疫軍隊搜尋具有相同靶點的腫瘤細胞攻擊之。

    此第一期的臨床試驗數據顯示安全性，僅一人有嚴重副作用(3.1%)，主要副作用為注射部位紅腫(60%)，進而在中位數四年的追蹤下，有分別有六成和八成的患者在診斷後三年疾病沒有復發或死亡。此外，兩位兩年內死亡的患者都沒有對疫苗產生免疫反應。[1] 進一步分析腫瘤檢體與患者血液的免疫細胞，也的確觀察到患者注射疫苗後免疫反應的發生與腫瘤內IDH1(R132H)胜肽表現有正相關，意味抗腫瘤免疫要產生的先決條件之一，是腫瘤本身內部要有足夠的腫瘤抗原。

    最後，使用疫苗免疫治療患者有較高比例(37.5%, 12/32)產生偽惡化(pesudoprogression)，也就是在影像上顯影的體積暫時變大，而這個偽惡化確實和增加輔助T細胞浸潤到腫瘤內部有關。這也呼應了在越來越多免疫療法治療癌症的現在，仔細的臨床、影像和檢驗方式綜合判斷患者是否對治療有反應是非常重要的。[3]

    個人有幾點想法：

1) IDH1突變的膠質瘤本為預後較好的一群(相對於IDH1野生型)，儘管如此，細看論文中的圖表仍可看出本研究的患者長期存活的比例確實不低，值得期待。

2) IDH突變的膠質瘤是否有可能跳脫發展出其他致癌機轉，如p53突變等，使得疫苗保護效果喪失？

3) IDH1突變在第二級膠質瘤佔多數(高達70%以上)，IDH1-vac能否對這群患者有治療效果也值得研究。

    總結，此臨床試驗對腦瘤治療確實有劃時代的進展，然而未來的第二第三期臨床試驗仍必須納入更多患者與對照組來驗證劑量與療效。

參考資料：

[1] Michael Platten, 2021, Nature. A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma. 

[2] Schumacher, 2014, Nature. A vaccine targeting mutant IDH1 induces antitumor immunity. 

[3] Hideho Okada, 2015, Lancet Oncology. Immunotherapy Response Assessment in Neuro-Oncology (iRANO): A Report of the RANO Working Group